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QBD理念下的元素雜質研究---(二)液體製劑

2018-11-02

1、前言

液體製劑性質各異,品類繁多,以使用途徑進行分類則主要分口服、外用、眼用、注射、吸入製劑,不同臨床使用途徑因元素雜質引發的風險不同。絕大部分風險可歸類於安全性風險。例如:因不同暴露水平下的元素雜質引發的疾病不僅與其毒性相關,還與個體差異相關(如患有腎功能障礙的人群),除此以外由於元素雜質與藥品同處一個溶液中,發生相互作用從而引起製劑顏色、不溶性微粒、PH、可見異物、雜質等發生顯著變化的可能性遠高於固體製劑。而藥品性質的變化不僅會導致藥品失效,還可能引發醫療事故。因此注射、吸入等途徑的風險等級也遠高於口服途徑。

以下為本司常用的一種研究策略,對於不同品種、不同途徑需考慮的風險並不類同,篇幅有限,本文僅針對主要風險進行闡述。

    研究策略如下:首先確定製劑在其生命周期內每個環節分別會引入哪些元素,然後確定每個元素可能引發的風險。再根據其所引發的風險確定製劑中該元素限度,或通過其他手段解決風險,然後根據製劑的元素雜質檢測結果及影響因素試驗確定是否會導致風險發生。若風險可能發生,則針對主要引入環節工藝進行調整或在之後的工序增加工序降低該元素的量,確保該元素水平降低至合理水平。

2、元素雜質種類

按照雜質譜的方式進行列表確認,

使用途徑

環節

引入

所有途徑

原料合成工藝

催化劑、物料

輔料工藝

催化劑、物料


濾芯

根據處方


不鏽鋼設備

根據處方一般為鐵、鉻、鎳、鉬等


其他設備及管路

根據處方


輸液器、輸液管路、量杯等

根據處方


注射用水

砷、鉛、汞、鎳等


包材

鋁、硼、矽、鋇、鐵、鈦等


口服

必須評估

砷、鎘、鉛、汞、鈷、鎳、釩

注射、滴眼液

必須評估

砷、鎘、鉛、汞、鈷、鎳、釩、鋰、銻、銅

吸入

必須評估

砷、鎘、鉛、汞、鈷、鎳、釩、鋰、銻、銅、鋇、鉬、錫、鉻

3、確定風險

3.1元素雜質對原輔料製劑儲存過程穩定性的影響

鐵等元素可催化藥物的氧化及光照降解,鋅等元素可與部分藥品絡合,鋇可與硫酸根形成硫酸鋇沉澱,鈣可與多數藥品及輔料反應形成不溶性鈣鹽。鈉、鉀可改變溶液PH值。

而此僅僅是元素雜質引發藥品性質變化的第一步,因此變化引起的後續臨床使用的風險則是研究的關鍵。

3.2元素雜質自身引發的風險

ICH-Q3D將元素進行分類並進行了說明。

其中1類元素是人體毒素。包括砷、鎘、鉛、汞。其中2類元素通常被認為是給藥途徑依賴型的人體毒素。包括鈷、鎳、釩、銀、金、銥、鋨、鈀、鉑、銠、釕、硒和鉈。其中3類元素口服給藥途徑的毒性相對較低(高PDE值,通常>500µg/天),但在吸入和注射給藥途徑需進行風險評估,包括:鋇、鉻、銅、鋰、鉬、銻和錫。

DSAD.png

而其他的元素可能引起的安全性風險還有很多。

例如鋁會導致生殖毒性、神經發育毒性、骨毒性,尤其是對血液透析患者;錳和鋅會導致肝功能損傷。矽等元素在溶液中飽和後,會析出從而形成不溶性微粒。

4、確定初步限度

因元素本身毒性或該元素在特殊製品中引起安全性風險的元素雜質,則可參考ICH-Q3D或EMEA、FDA、CFDA公布的指導原則或其他協會及機構研究的成果製定限度。

元素名稱

限度

來源

1300μg/day(注射)

包材相容性指導原則/EMEA

1300μg/day(注射)


25μg/L(TPN)

21CFR201.323

藥品本身會與某些元素形成沉澱導致風險的,可通過溶度積進行初步計算,但實際藥品中該沉澱的溶度積受溶液pH值及其他成分的共存而改變。因此建議人為加至藥品中不同水平量的該元素,然後考察樣品性質變化的真實情況。

某些元素導致藥品降解的,則根據已有文獻及參考標準製定其限度,當無法獲取時,則通過人為添加至藥品中,並進行影響因素試驗,根據結果製定初步限度。由於實際儲存期較長,後續仍需根據長期穩定性結果進行製定有效期或限度。

最終製劑中的該元素雜質限度需同時考慮各種方式評估的結果。

5、初步評估

根據不同檢測方法的測得結果,可以是專屬的也可以是非專屬的方法,確定該元素是否超過擬定限度的30%,此評估結果僅說明現有工藝結果,一旦更改處方或工藝,則需再次評估,對於超過擬定限度30%,可執行以下解決措施或列入製劑及引入該元素途徑物料或工藝中間體的質量標準,對於超過限度的,則必須執行以下解決措施。

6、解決措施

既然存在了這麽多風險,那如何解決風險則是對藥企的考驗。本文提供兩種辦法,企業可根據實際情況進行考慮,也可以通過其他有效手段來解決,

6.1減少元素雜質引入

確定引入環節;(此時無需進行驗證,僅需開發方法進行檢測即可)

若為原輔料引入,則需再確定是因原輔料工藝引入(例如催化劑)還是原輔料的包材(例如鹽酸對玻瓶的侵蝕)引入。

生產設備管路引入:通過對生產設備管路及接觸藥品的組件的組成及性質的分析,以及對各工藝環節過程藥品性質的分析,選擇合適的設備及合適的工藝,此評估建議進行,主要針對特定元素進行評估,並可將評估結果用於多數性質相似的製劑品種(需考慮每個品種每日最大用量變化對評估結果的影響,必要時重新進行評估),例如強酸性製劑對一般不鏽鋼設備的侵蝕較嚴重。強堿性製劑則對玻璃及不鏽鋼設備的侵蝕較嚴重。通過檢測特定成分工藝前後增加量來證實是否為該環節引入。

注射用水引入:一般對於每日最大用量較小的液體製劑注射用水對藥品中的元素雜質貢獻較小,對於每日用量達2L(ICH-Q3D中規定對於每日用量大於2L的輸液AET以2L計算)的輸液,則製劑AET=PDE/2000ml。由下表可看出,AET非常低,而這類元素的引入途徑不僅僅在於注射用水。因此此部分元素雜質評估強烈建議進行並進行日常監測(對於僅生產日用量較小的水針及凍幹製劑的企業,此風險可能可忽略)。

元素

注射途徑限度PDE(μg/天)

AET(ng/ml)

15

7.5

3

1.5

20

10

5

2.5

2

1

5

2.5

10

5

製劑內包材引入:對於玻瓶包裝的製劑,此途徑引入的元素雜質總量可能占所有途徑引入元素雜質總量的95%或以上。因貨架期較長,且液體製劑與包材發生相互作用的可能性較大,此項研究可參考相應指導原則進行研究,根據大部分製劑的穩定性研究結果,一般風險主要集中在AL、As、Pb、Ba、Ca、Fe、SiO2等元素。對於塑料包裝的製劑一般所含元素種類較少。且加入量較低,元素雜質遷移的量較小。

輸液器引入:例如注射器中針頭為不鏽鋼材質。而部分品種為緩慢滴注,使用的輸液器材與藥品接觸時間較長,也存在一定風險。

環境引入:此途徑僅特殊情況存在風險,一般藥企嚴格按照GMP生產進行,儲藏過程不存在突發的情況,此風險較小。

    以上途徑不僅需分開考慮,還需綜合考慮各種途徑最大可能引入量之和是否存在風險,必要時對某一途徑或所有途徑進行控製。

6.2特殊風險的解決思路:

有時可能很難從製劑工藝或原輔料上進行改進而降低某雜質所產生的風險。

例如外購的原輔料,某些毒性元素含量很高,而原料廠家並不願意更改其工藝,也不進行元素雜質評估。此時製劑企業有必要考慮更換其原輔料的供應商,或對所購原輔料進行精製。除去此雜質後再用於製劑的生產。

例如某些元素會與藥品絡合,但實際上生產線並不能更改設備,而僅僅通過工藝參數上的改進很難降低風險至合理水平,此時可通過在處方中加入EDTA等絡合劑而消除其對藥品的影響,但同時要考慮到EDTA也會引入元素雜質,並可能加速藥品與玻璃的相互作用。

例如某些元素會與藥品形成沉澱,可通過在藥品中加入助溶劑或調整pH,從而使此沉澱不再形成。

例如某些元素會改變溶液pH,可在藥品中加入緩衝體係,從而使其對pH的影響大大降低。

7、乐博国际的優勢和服務:

    從2013年開始,開展包材相容性研究,隨後陸續開展了工藝相容性、濾芯相容性、樹脂相容性、輸液器相容性、元素雜質風險評估。並將多種業務整合,避免重複工作。從而大大提高了效率,同時大大降低了研發經費。由於此類研究對人員的專業水平要求較高,而元素雜質研究工作一般僅在研發時進行,通過風險評估及控製,將元素雜質降低到合理水平後,生產的藥品並不需要再單獨進行檢測。因此委托專業的CRO機構進行研究,可大大降低成本。

7.1分析方法服務

非專屬的方法:熾灼殘渣、重金屬檢查法,可用於評價沸點高的一類元素殘留總量。檢出限較高,可用於評價限度較高的元素雜質殘留量。如鈉、鉀、鐵等。

專屬的方法:目前主流的分析方法主要如下。


AAS-火焰

AAS-石墨爐

AAS-氫化物

ICP-OES

ICP-MS


最大濃度

3%

>20%

>20%

25%

0.4%


最低檢測限ng/ml

As

30

0.2

0.08

0.9

0.006

Cd

0.8

0.008

/

0.09

0.003


Pb

10

0.05

0.08

1.5

0.005


Hg

50

0.6

0.08

0.5

0.004


Co

9

0.15

/

0.2

0.005


V

20

0.1

/

0.2

0.002


Ni

5

0.3

/

0.3

0.005


Li

0.8

0.06

/

0.2

0.02


Sb

30

0.15

0.3

2

0.001


Ba

15

0.35

/

0.04

0.005


Mo

30

0.08

/

0.2

0.033


Cu

1.5

0.04

/

0.2

0.003


Sn

50

0.2

0.42

1.3

0.002


Cr

3

0.03

/

0.2

0.005


Zn

1.5

0.01

/

0.2

0.003


Fe

5

0.1

/

0.2

0.4


Al

1.5

0.01

/

0.2

0.006


優勢

速度快,成本低

樣品消耗量少,檢出限低。

檢出限非常低,抗幹擾能力強,測單元素時成本低。

同時測多元素,耐鹽,檢出限較低。測多元素時成本低。

同時測多元素,檢出限非常低,可用於同位素研究


劣勢

一次隻能測一個元素,檢出限高,穩定性差

一次隻能測一個元素,幹擾多。需加入各種基體改進劑。石墨管成本高。

一次隻能測一個元素,樣品消耗量大。不能使用氫氟酸,可以檢測的元素少。

存在光譜幹擾,樣品濃度高時可影響霧化效率。載氣成本高。

不耐鹽,存在其他元素同位素幹擾,成本高。


從各方法檢出限與各元素AET(注射液中AET最小為1ng/ml,吸入製劑用量較小)比較可看出,以上檢測儀器已可滿足幾乎所有液體製劑的元素雜質風險評估需求。

7.2 技術服務

    乐博国际不僅可以根據廠商的要求進行定製化的檢測服務,也可通過技術服務,對藥品研發過程進行分析,評估原輔料製劑工藝及處方是否可能因元素雜質而引發風險,並通過檢測進行證實,從而在研發初期將元素雜質風險降低到最低,而通過此類服務不僅可以減少生產放大次數而且可以提高藥品研發的效率及質量。而因此降低的成本及帶來的收益則遠大於研發服務所花費的費用。

8、風險與機遇

8.1風險

而即使評估了各自的風險,也並不能保證所有品種真正在臨床使用過程不因元素雜質而引發風險。

對於限度低的元素:通常的控製策略是控製此藥品中元素雜質不超過其PDE或30%PDE,而臨床使用則存在多種藥品配伍使用,對於毒性元素雜質,每個品種根據用法用量計算均合格,但混合後的總暴露量,則可能超過其PDE,

而對於毒性較小的元素,則存在前文所述的情況,即使控製了自身的元素雜質不使其形成沉澱,但用於配伍或混合使用的製劑在每個醫院都可能來自於不同的生產商,由於生產商並不能預知此製劑會用於何種配伍,因此實際製劑廠商所進行的配伍試驗局限性較大。

8.2機遇

許多品種存在同質化嚴重,附加值不高的際遇,而提高產品質量,並將結果作為標簽推廣,則可大大提升患者的認可。例如美國對部分製劑,要求其在標簽中警告部分注明:該產品含有有毒的鋁,並標示最大可能含有量。而一旦患者及醫學工作者認知水平增加,並對比發現少數廠家所生產的藥品質量遠高於其他廠家,則會加強患者對此藥品使用的意願,若醫院執意使用質量較差的產品,因此發生臨床事故,則直接將醫院陷入不利局麵。

如何從讓患者更安全的角度抓住發展的機遇,則隨著信息透明度及知識水平的提升越來越重要。



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